Panels des cancers héréditaires adultes par séquençage de nouvelle génération / Next generation sequencing hereditary cancer gene panels

MISE EN CONTEXTE ET MANDAT: Les demandes d'autorisation visant des services de biologie médicale non disponibles au Québec concernent majoritairement le séquençage à haut débit de plusieurs gènes en simultané selon une approche dite de nouvelle génération. Or, les laboratoires de la province possèdent la technologie et l'expertise pour effectuer ces analyses. Dans l'optique de réaliser des économies d'échelle et de favoriser une utilisation plus judicieuse des ressources, le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) a entrepris, sous la gouvernance du Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM), de rapatrier rapidement plusieurs analyses effectuées par séquençage de nouvelle génération (SNG). Le déploiement de ce vaste projet entraîne indubitablement des opportunités et des risques pour l'offre de services globale et nécessite une réflexion en ce sens. À la demande du MSSS, l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS)

BACKGROUND AND MANDATE: Requests for authorization for medical laboratory services that are not available in Québec are mainly for high-throughput simultaneous sequencing of multiple genes using the so-called next-generation approach. The province's laboratories have the technology and expertise to perform these tests. With a view to achieving economies of scale and promoting more judicious use of this technology, the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) has undertaken to quickly repatriate several tests performed by next-generation sequencing (NGS), under the governance of the Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM). The rollout of this vast project undoubtedly entails opportunities and risks with respect to the overall offer of services and requires reflection along these lines. At MSSS's request, the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) is conducting a rapid assessment of the relevance of, the issues surrounding and, when appropriate, the optimal implementation mechanisms for the repatriation of these tests, from the overall perspective of Québec's healthcare system. The present report deals specifically with the analysis of NGS hereditary cancer gene panels. METHOD: The process included a rapid review of the scientific and grey literature for the clinical and economic aspects, a budget impact analysis, and consultations with Québec experts. Only documents containing synthesis data or recommendations concerning the use of an NGS test for the molecular diagnosis of hereditary cancers were selected. INESSS set up an advisory committee, whose members were invited to express their views on the various issues and considerations regarding the repatriation of the proposed tests. The final findings are based on the triangulation of the scientific data, the positions of the main learned societies consulted, and the contextual data and experiential knowledge gathered. CLINICAL CONTEXTS AND PROPOSED TESTS: Cancer is the leading cause of death in Canada. It is estimated that approximately 40% of Canadians will develop cancer in their lifetime and that 25% will die from it. Up to 10% of the most common cancers are hereditary. In other words, they are caused by pathogenic mutations in one or more oncogenes. The purpose of hereditary cancer gene panels analyzed by NGS is to identify or confirm the genetic etiology of a clinical presentation suggestive of a hereditary cancer syndrome. The cancers covered by these panels concern the following anatomical sites: breast, ovary, endometrium, colon/rectum, prostate, pancreas, stomach, and conditions associated with a predisposition to intestinal polyposis. CLINICAL VALIDITY: In hereditary genetics, the clinical validity of a multigene panel analyzed by sequencing is determined, among other things, by the association of the genes in the panel with the targeted disease. Panels should therefore include all the genes for which variants have been clearly identified as being responsible for at least one of the targeted cancers (pathogenic variants). The requester intends to use eight virtual panels of genes associated with hereditary cancers, which will be analyzed using the sequencing data from the 105 genes in the Canadian Inherited Cancer Panel. Of these, a total of 31 genes (overall virtual panel) will be reported based on the clinical presentation and current oncogenetic knowledge. CLINICAL UTILITY: Data from the literature and the expert consultations are in accord that the proposed molecular investigations help improve the health of individuals by identifying those who are genetically predisposed to developing one or more cancers. In fact, targeted and individualized interventions aimed at detecting cancer earlier and preventing its occurrence or recurrence can be carried out in these individuals. The learned societies and experts consulted also agree that priority should be given to using a multigene panel approach instead of a single-gene approach, taking into account a combination of information regarding the clinical presentation, examination and family history. The genes included in the proposed panels and the criteria for accessing the panels are consistent with information found in the literature. IMPLEMENTATION CONSIDERATIONS: In light of the consultations held, standardizing the criteria for accessing genetic tests across the province and creating clinical algorithms to guide the care and services offered to patients are key elements for implementing these panels in the healthcare system. As well, updating mechanisms should be put in place to ensure that patient management is supported by relevant scientific evidence. Having non-medical genetics specialists order the test, manage the results, and do the patient follow-ups could ease the burden on geneticists, but they would have to be supported by specialized training and detailed, up-to-date clinical algorithms. Obtaining patients' informed consent is paramount, regardless of who orders the test. The implementation of hereditary cancer gene panels should be accompanied by consistency in the quality of molecular diagnostic service and in the turnaround time across the province that is comparable to that currently offered by outside laboratories. In addition, some experts expressed concern about the lack of clear policies on the management and disclosure of variants of uncertain significance (VUS). ECONOMIC ANALYSIS: INESSS is not able to rule on the efficiency of the NGS for hereditary cancer panels. In fact, no economic evaluation in the Québec context has been carried out, and the results in the literature are either not available for some cancers, or uncertain or not transposable to the Québec context for others. With regard to the budget impact, based on the assumptions made, including hereditary cancer gene panels in the Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale could generate savings of close to $600,000 over the first three years in serving patients throughout Québec. According to the sensitivity analyses performed, these savings could range from close to $9.5M to costs of approximately $1.2M for the same period. It should be noted that the extent of these savings depends largely on the cost of implementing this technology, the sequencing throughput of each instrument, and the number of tests performed. In fact, if there were to be a significant increase in the number of tests, as proposed by the experts consulted, the repatriation costs would be greater than those currently generated by sending the tests outside Québec. Lastly, an increase in genetic counselling resources, which was not taken into consideration in the analyses, could generate additional costs and reduce the potential savings. CONCLUSION: The findings and conclusions in this report are based on a rapid review of the scientific and grey literature and on contextual data and experiential knowledge. The approach consists of a rapid risk analysis for guiding the ministerial decision regarding the repatriation of tests for the molecular diagnosis of hereditary cancer in adults. During this exercise, certain issues were raised regarding the rollout of this test. Standardizing access to germline genetic testing for cancer predisposition syndromes across the province is a desire shared by most of the experts consulted. Using algorithms and clinical indications supported by current scientific evidence would contribute to this standardization. The ordering of this test by non-medical genetics specialists should be supervised or reserved for those who are adequately trained and able to manage posttest follow-ups. According to the experts consulted, the service offered for these tests must be comparable to that provided by the outside laboratories, particularly in terms of quality, reliability, speed, and result traceability. A number of experts also stressed the importance of properly planning, or planning for, the genetic counselling and clinical patient follow-up needs and resources at the provincial level. Lastly, a rapid review of the economic literature and a budget impact analysis revealed several uncertainties. They call for caution with respect to these panels' efficiency and the projected potential savings.

Diagnóstico genético preimplantacional (PGT-A) en tratamientos de reproducción asistida / Preimplantation genetic diagnosis (PGT-A) in assisted reproduction treatments

CONTEXTO CLÍNICO: Se calcula a nivel mundial que una de cada seis parejas que no usen métodos anticonceptivos va a requerir de un tratamiento de reproducción asistida luego de un año de búsqueda de embarazo. La Organización Mundial de la Salud estima la existencia en Argentina de un millón y medio de parejas aproximadamente con este trastorno, y según datos del Registro Argentino de Fertilidad Asistida, entre el 2004 y el 2014 se realizaron más de 60000 ciclos de reproducción asistida de alta complejidad (fecundación in vitro-FIV) alcanzando embarazos en un 24% de ellos. Una de las principales causas asociadas a la falla en alcanzar un embarazo se debe a la presencia de aneuploidía, que es la anomalía en el número de cromosomas, frecuentemente observada en los embriones generados por FIV. La edad materna avanzada, a partir de los 37 años, se asocia con una proporción de embriones aneuploides de más del 50%, lo que se relacionaría a fallos repetidos en la implantación y abortos a repetición. En mujeres jóvenes, estas anomalías también se detectan, aunque en menor proporción.5,6 Como factor masculino, la presencia de baja calidad espermática también se asocia a malos resultados.7 En una fecundación in vitro, desde el momento de la fecundación del ovocito hasta su transferencia, pueden transcurrir hasta 5-6 días, momento en que éste alcanza el estadio de blastocisto. Con el objeto de mejorar la tasa de embarazo, se realiza el estudio morfológico del embrión previo a su transferencia al útero materno con el objeto de seleccionar aquellos que presentan rasgos compatibles con un mayor potencial implantatorio.6 Sin embargo, este método provee una información limitada y la relación que se ha establecido entre criterios morfológicos e implantación es relativamente débil, así como la existente entre estos criterios y el grado de aneuploidia. Tampoco pueden descartarse factores ajenos al embrión que condicionen un mal resultado. TECNOLOGÍA: El diagnóstico genético preimplantacional (PGT, del inglés preimplantation genetic test) consiste en la evaluación de células embrionarias del trofoectodermo rastreando la presencia de anomalías numéricas cromosómicas (aneuplodías) o mutaciones genéticas evaluando de forma integral los pares de cromosomas. Este rastreo se puede realizar a través de diferentes métodos. Para la ampificación del ADN se dispone de la amplificación de desplazamiento múltiple (MDA, del inglés multiple displacement amplification), la reacción de polimerasa en cadena (PCR, del inglés polymerase chain reaction) o la PCR específica. La técnica más utilizada hasta hace unos años era, en embriones de día 3, la realización de hibridización in situ con fluorescencia (FISH, del inglés fluorescence in situ hybridization) evaluando solo una parte de los cromosomas embrionarios. Se reportaron resultados heterogéneos, concluyendo que no había beneficios evidentes y que, inclusive, podría ser deletérea. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso del diagnóstico genético preimplantacional en los tratamientos de reproducción asistida. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, un ECA, un estudio observacional, cuatro GPC, una evaluación económica y nueve informes de políticas de cobertura de diagnóstico genético preimplantacional en tratamientos de fertilidad asistida. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que, en parejas con edad materna avanzada y/o antecedentes de fallas en tratamientos previos de reproducción asistida, la realización del diagnóstico genético preimplantacional para la detección de aneuploidías, (PGT-A) podría aumentar la probabilidad de obtener un recién nacido vivo luego de cada transferencia embrionaria en comparación con la realización del estudio morfológico del embrión. Este efecto podría observarse también, aunque con un tamaño del beneficio menor, en parejas sin edad materna avanzada ni antecedentes de fallas en tratamientos previos de reproducción asistida. La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan el uso del PGT-A como método de asistencia en la selección embrionaria en los tratamientos de fertilidad asistida en parejas con alta probabilidad de generar embriones aneuploides (edad materna avanzada, antecedentes de fallas en tratamientos previos de reproducción asistida, abortos a repetición o con antecedentes de enfermedad genética de los padres o de la descendencia). Financiadores de salud estatales del Reino Unido y Australia y algunos financiadores de salud privados de los Estados Unidos prestan cobertura, para el uso de esta tecnología en los tratamientos de fertilidad asistida en parejas con alta probabilidad de generar embriones aneuploides.

Informe técnico sobre cobertura del examen secuenciamiento y MLPA del gen RUNX2 para diagnóstico de displasia cleidocraneal / Technical report on coverage of the sequencing and MLPA examination of the RUNX2 gene for the diagnosis of cleidocranial dysplasia

La Ddisostosis cleidocraneal (DCC) es una enfermedad genética de transmisión autosómica dominante. La enfermedad se produce por la alteración del gen RUNX2. El RUNX2 es el único gen conocido cuya mutación provoca DCC. El diagnóstico de DCC se basa en los hallazgos clínicos y radiológicos. el análisis secuencial del gen RUNX2 podría ser considerado sólo para la confirmación del diagnóstico, siempre que no se cumplan los criterios diagnósticos clínicos y radiológicos. Sobre el consejo genético, dado que DCC se transmite mediante herencia autosómica recesiva se debe evaluar a los padres y hermanos. Dado la evidencia científica revisada se recomienda que el secuenciamiento y MLPA del gen RUNX2 sólo sea considerado para la confirmación del diagnóstico de disostosis cleidocraneal, cuando exista la sospecha pero los pacientes no cumplan del todo con los criterios clínicos y radiológicos necesarios para el diagnóstico. Se recomienda solicitar autorización correspondiente con toda la información necesaria para el FISSAL pueda evaluar la pertinencia de la prestación.(AU)

Informe técnico sobre cobertura del examen genético GEN JAG / Technical report coverage of genetic testing GEN JAG 1

La indicación solicitada para evaluación de la tecnología "Examen genético para la detección de las mutaciones y deleciones del GEN JAGGED1 (JAG1)" corresponde a la indicación diagnóstica referida en la literatura médica. Se acepta la cobertura a la tecnología para confirmación molecular para síndrome de Alagille, estando sujeta obligatoriamente a los procesos de control con los que el Seguro Integral de Salud cuenta o cree.(AU)

Paneles de genes en trastornos del espectro autista / Gene panels in autistic spectrum disorders

CONTEXTO CLÍNICO: El retraso del desarrollo y/o discapacidad intelectual (RD/ DI), afecta entre el 1 y el 3% de los niños en el mundo. A menudo, estos pacientes presentan trastornos del espectro autista (TEA). Al menos la mitad de los casos de RD/ DI, tienen como causa un trastorno genético. El diagnóstico es difícil porque se manifiestan con un amplio espectro de presentaciones fenotípicas. Los TEA son desórdenes heterogéneos del desarrollo neurológico, que afectan a más del 1 % de la población y son cuatro veces más frecuentes en los hombres que en las mujeres. Los individuos con TEA presentan déficits persistentes en la interacción y comunicación social, incluyendo alteración en la comunicación no verbal, como por ejemplo en el contacto visual. A su vez, presentan patrones restringidos de comportamiento y/ o interés, incluyendo movimientos estereotipados, inflexibilidad en las rutinas e intereses focalizados. Los TEA frecuentemente ocurren junto con otros desórdenes neurológicos, como epilepsia, esquizofrenia y discapacidad intelectual; y manifestaciones clínicas como alteraciones dismórficas, problemas gastrointestinales y trastornos del sueño. También puede manifestarse como parte de síndromes genéticos, incluyendo desórdenes monogénicos (por ejemplo el síndrome de X frágil y el síndrome Rett) o síndromes causados por anormalidades cromosómicas. Actualmente, los TEA con una causa genética identificable, corresponden a un 10- 20% de los casos. Dada la etiopatogenia multifactorial del RD/DI y los TEA, su diagnóstico es clínico y se realiza a través de entrevistas estructuradas o la aplicación de tests específicos. Se plantea que en los individuos en los que hay evidencia de daño en la morfogénesis temprana, desarrollarían TEA de una manera diferente que aquellos en los cuales la morfogénesis se produjo normalmente. Un importante subgrupo de pacientes presenta anormalidades menores en el examen físico un menor puntaje en la evaluación del cociente intelectual, anormalidades en las imágenes de cerebro por resonancia magnética, peor rendimiento funcional, una menor brecha en la relación hombre/mujer en cuanto a frecuencia de presentación y una menor recurrencia entre hermanos. Así, la racionalidad del estudio genético se basa en lograr un diagnóstico definitivo y etiológico. Dependiendo de la etiología, se pueden identificar riesgos médicos asociados, llevando al rastreo y potencial prevención de los mismos, así como al estudio de familiares. Se asume a su vez que un diagnóstico definitivo, evitaría estudios diagnósticos innecesarios. El análisis cromosómico por microarrays (CMA) es actualmente el estudio más utilizado. El mismo es capaz de detectar deleciones o duplicaciones del ADN, muy similar a un cariotipo pero con resolución microscópica. Otras técnicas son la secuenciación del genoma completo y exoma completo. Se postula a los paneles de genes como una alternativa para el estudio etiológico de los TEA. TECNOLOGÍA: Los paneles de genes proveen datos secuenciados de un subgrupo seleccionado de genes. Para el estudio de los TEA se proponen paneles compuestos por 62, 83, 101, 117 y 355 genes. En general, estos paneles son comparados con la secuenciación de Sanger, la cual determina la secuencia de grandes fragmentos de ADN seleccionados (aproximadamente 500 a 900 bases) y se lo considera el patrón de referencia. La secuenciación de Sanger se basa en la polimerización del ADN y el uso de dideoxinucleótidos que sirven como terminadores de la reacción. Se aísla y se clona el ADN que se desea secuenciar, este ADN se desnaturaliza y se emplea una sola hélice en la secuenciación. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la precisión diagnóstica, eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los paneles de genes para el estudio genético en los trastornos del espectro autista. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ((Autism Panel[tiab] OR next gen generation sequencing) AND (Child Development Disorders, Pervasive[Mesh] OR Autistic[tiab] OR Autism[tiab] OR Kanner[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas (ETS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos estudios observacionales, cuatro GPC, una ETS y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia hallada es muy escasa y de baja calidad metodológica, no permitiendo estimar la precisión diagnóstica, la efectividad y seguridad de los paneles de genes para el estudio genético de los pacientes con trastornos del espectro autista. Las diferentes guías de práctica clínica internacionales consultadas no hacen mención específica sobre los mismos. Las políticas de cobertura internacionales relevadas no contemplan su cobertura y lo consideran en etapa experimental.

Pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama: MammaPrint®, OncotypeDX® y Prosigna® / Genomic expression tests in patients with breast cancer: MammaPrint®, Oncotype DX® and Prosigna®

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente y principal causa de muerte por cáncer en mujeres. El 70% de los casos diagnostican en estadios tempranos. La decisión de administrar quimioterapia adyuvante se fundamenta en el riesgo estimado de recidiva. Su cálculo se basa en diversos criterios clínicos y patológicos, observándose gran heterogeneidad de decisión entre los profesionales. Actualmente existen varias pruebas que evalúan la expresión de múltiples genes asociados al pronóstico. Una vez realizada la prueba, se asigna una puntuación por cada alteración detectada, permitiendo determinar la probabilidad de recurrencia. En este documento se evalúala utilidad de las mismas como herramienta pronostica y predictiva del beneficio de la administración de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama temprano. TECNOLOGÍA; Las pruebas MammaPrint® (70 genes), ncotypeDX® (21 genes) y Prosigna® (50 genes) son diferentes ensayos basados en tecnología de micromatriceso reacción en cadena de la polimerasa. Cuentan con la normativa de calidad CE de la Unión Europea, pero solo MammaPrint® y Prosigna® cuentan con autorización para ser comercializados en Estados Unidos. En Argentina no se encuentran aprobados por la ANMAT. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de diferentes pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el presente reporte se incluyeron una revisión panorámica (overview) de siete meta-análisis, cinco series de casos retrospectivas, cinco ETS, ocho GPC y siete políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada que respalda el uso de las pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama temprano es de baja calidad metodológica. La misma se basa en el análisis retrospectivo de muestras seleccionadas y heterogéneas de pacientes en general en estadíos tempranos, los cuales muestran que el resultado de la prueba se comportaría como un factor pronóstico independiente, en algunos casos predictivo del beneficio potencial de administrar quimioterapia sobre resultados como mortalidad y riesgo de recurrencia. La falta de estudios que evalúenla modificación en la decisión terapéutica luego de realizada la prueba y su posterior impacto clínico limita su recomendación. Las principales sociedades internacionales mencionan la posibilidad de su uso en caso de incertidumbre en la evaluación del riesgo de recurrencia luego del análisis de los factores clínicos y anatomopatológicos tradicionales, recomendando el uso sobre todo de OncotypeDX®y considerando aún en etapa investigacional a MammaPrint® y Prosigna®.

INTRODUCTION: Breast cancer is the most common neoplasm and the main cause of cancer death in women. Seventy percent of the cases are diagnosed at early stages. The decision whether to administer adjuvant therapy is based on the estimated risk of relapse. It is calculated based on several clinical and pathological criteria, showing wide heterogeneity in decision making among the professionals. There are currently several tests to assess the expression of multiple genes associated with prognosis. Once the test is performed, a score is assigned for each alteration detected, thus allowing determining the likelihood of recurrence. This document assesses their usefulness as a prognostic and predictive benefit of chemotherapy administration in patients with early breast cancer. TECHNOLOGY: MammaPrint® (70 genes), Oncotype DX® (21 genes) and Prosigna® (50 genes) tests are different assays based on micromatrix technology or polymerase chain reaction. They are CE certified, but only MammaPrint® and Prosigna® are commercially approved in the United States. In Argentina, they are not approved by ANMAT. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects regarding the use of genomic expression tests in patients with breast cancer. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTAs) documents and economic evaluations (EEs); clinical practice guidelines (CPGs) and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: In this report, an overview of seven meta-analyses, five retrospective case series, five HTA documents, eight CPGs and seven coverage policies of health systems were included. CONCLUSIONS: The evidence found supporting the use of the genomic expression tests in patients with early breast cancer is of low methodological quality. It is based on the retrospective analysis of selected and heterogeneous samples from patients who are in general at early stages; they show that the test result would act as an independent prognostic factor, in some cases predictive of the potential benefit of administering chemotherapy on results such as mortality and recurrence risk. The lack of studies assessing the change in therapeutic decision after performing the test and its further clinical impact limit its recommendation. The main international societies mention the possibility of using them when the risk of recurrence assessment is uncertain, after analyzing traditional clinical and anatomopathological factors, specially recommending Oncotype DX®. MammaPrint® and Prosigna® are still considered at investigational stage.

Procedimentos laboratoriais para diagnóstico de doenças raras associadas a anomalias congênitas na tabela SUS / Laboratory procedures for the diagnosis of rare diseases associated with congenital anomalies in the SUS table

INTRODUÇÃO: Esta Nota Técnica visa apresentar uma proposta de incorporação de novos procedimentos no Sistema Único de Saúde para atendimento às pessoas com doenças raras, considerando o processo de construção da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do SUS. Cabe ressaltar que essa Política está em construção, desde o ano de 2012, por um Grupo de Trabalho (GT) composto por técnicos do Ministério da Saúde, especialistas da área de doenças raras e associações de apoio aos pacientes. O referido GT formulou dois textos ("Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no Sistema Único de Saúde ­ SUS" e "Normas para Habilitação de Serviços de Atenção Especializada e Centros de Referência em Doenças Raras no Sistema Único de Saúde"), que foram submetidos à consulta pública (Consulta Pública nº 07, de 10 de abril de 2013) e já discutidos em um Grupo de Trabalho Ampliado, no dia 23 de outubro de 2013. De acordo Denis e colaboradores (2009), a Organização Mundial de Saúde, define-se uma Doença rara (DR) como aque

Contribution of BRCA1/2 mutation testing to risk assessment for susceptibility to breast and ovarian cancer: summary report

INTRODUCTION: For both breast and ovarian cancer the strongest known risk factor, after adjusting for age, is family history. The figure most often cited is that approximately 1/3 of breast cancer is familial, where family history is defined by the presence of at least two cases of breast cancer, at any age, in fi rst- or second-degree relatives. Approximately 5% of all breast cancer cases are currently thought to be hereditary, that is, related to the transmission of mutations in a single gene. Clustering of cancer cases in families does not imply that genetic susceptibility is always present, since environmental factors and chance can also play a role. Conversely, the presence of a genetic susceptibility will not always translate into the occurrence of multiple cancer cases within one family. However, persons considered to be at highest risk of carrying a mutation in a breast or ovarian cancer susceptibility gene are those displaying the characteristics of a hereditary breast and ovarian cancer syndrome, HBOC. The HBOC syndrome is characterized by a pattern of occurrence of cancers in a family, involving multiple relatives affected by breast and/or ovarian cancer, and by early age at diagnosis. Currently, there is no consensus as to the minimal set of criteria defining an HBOC family. METHODS: A comprehensive search strategy using key words was designed in order to identify published, 'grey', and unpublished literature for each topic. The search was limited to human studies, and there were no language restrictions. A draft set of key words was tested for its precision before finalization. Databases of published literature were searched through December 2004. The reference lists of primary research studies, review articles, and reports were searched to identify other relevant articles. The detailed literature search strategies and study selection criteria used for the assessment are presented in Appendix A. Two reviewers independently made the final selection of studies to be included in the review based on the selection criteria. Study selection forms were developed and pilot tested for this purpose. The decision to order an article was based on the title and abstract, where available. In cases where these offered insufficient information, the article was ordered for further information. The degree of agreement between reviewers was noted, and any persisting differences were resolved by consensus. For articles containing quantitative data, forms that were specifically developed and pilot tested for this project were used to extract data. Various procedures were put in place to ensure quality control, including checking of extracted data by a second reviewer, discussion of all particularly complex articles by several reviewers, and reading of text and tables by a scientific reviewer not directly involved in data extraction. CONCLUSION: In the process of reviewing the literature for this report, important limitations in the evidence have been found. Major problems are the lack of a consensual definition of HBOC and the quality of the study designs and reporting of data, which are not up to epidemiological standards for molecular test evaluation studies. The variability in the study population selection criteria and in the testing protocols for molecular testing complicates the synthesis of the evidence. This variability is particularly striking in the literature on prevalence, penetrance and clinical validity. Current knowledge in areas such as the distribution of BRCA1/2 mutations is dependent on the evolution of molecular techniques and testing criteria. Both prevalence and penetrance have been studied more thoroughly in high-risk families and in some founder populations than in families at moderate or low risk. Residual uncertainties and gaps in current knowledge have implications regarding decision making for individuals and families, for health-care providers and for policy makers. Among the conditions put forward by the American Society of Clinical Oncology for molecular testing in cancer genetics in general, the evidence was reviewed with respect to the assessment of prior (pre-test) risk based on family history and on the informativeness of test results for the post-test updating of the risk assessment. As far as current practices are concerned, the majority of families considered eligible for testing in cancer genetics clinics (typically families with two or three affected individuals) are not found to carry a BRCA1/2 mutation. Such a result is considered inconclusive and the residual risk of cancer remains higher than that of the general population. Providing precise post-test probabilities to these families is, however, difficult because good data on clinical negative predictive value are lacking. Another inconclusive test result which represents a challenging task for geneticists and genetic counsellors and does not substantially alleviate a family's anxiety, is the discovery of a variant of unknown clinical significance. This situation is relatively frequent, possibly almost as frequent as a positive test finding, but may be resolved over time as new knowledge about these variants accrues. In practice, for the very high risk families, the pre-test (prior) risk will not be substantially modified by an inconclusive test result. Testing primarily benefits families in which a BRCA1/2 mutation has been discovered. For unaffected relatives who undergo testing and are found not to carry the mutation present in the family, breast cancer risk drops from a high prior probability to a post-test risk comparable to that in the general population. Unaffected relatives in whom a mutation is identified, on the other hand, have a substantially higher cancer risk than that of the general population. In addition, individuals with breast or ovarian cancer in whom a BRCA1/2 mutation is identified are at increased risk of developing a second cancer. For families in which a BRCA1/2 mutation is identified, both positive and negative test results have implications for clinical management, either in the sense of a 'demedicalization' or of increased requirements for surveillance, prevention or prophylactic measures. A review of the effectiveness of these interventions did not fall within the purview of this report. Consequently, a balanced view of benefits and risks, and formal recommendations with respect to the use of BRCA1/2 mutation testing, cannot be presented at this time. It is, however, already apparent that the balance of benefits and risks will be heavily dependent on the prior risk assessment and that the knowledge base to derive decisions is stronger for high-risk families than for populations at lower risk. In the subsequent AETMIS report, the forthcoming evidence from other systematic reviews on issues such as the analytical validity of molecular tests, the psychosocial consequences of testing, and the effectiveness of available interventions will be integrated with our further analysis of the economic and organizational issues surrounding cancer genetic services.

Validez diagnóstica de las pruebas genéticas BRCA1 y BRCA2 / Validade diagnóstica dos testes genéticos BRCA1 e BRCA2

INTRODUCCIÓN: La causa más común de cáncer de seno hereditario es una mutación hereditaria en los genes BRCA1 y 2. De todas las mujeres con cáncer de mama, entre 5 y 10% pueden tener una mutación de la línea germinal de los genes BRCA1 y 2. El cálculo de riesgo vitalicio de presentar cáncer de mama para las mujeres con mutaciones del BRCA1 y 2 oscila entre 40 y 85%. Por ello en casos específicos (Criterios Adelaida) de acuerdo a la edad y a la historia de cáncer de mama u ovario en la familia, en casos de cáncer de mama en hombre y en personas que tienen ancestros Judíos Ashkenazi, según criterio médico se pueden llevar a cabo las pruebas genéticas BRCA1 y 2. Esta prueba genética, a través del análisis de una muestra de sangre, identifica mutaciones en el cromosoma 17 o 13. Un resultado positivo en esta prueba de mutación genética, permite identificar estrategias de manejo (mastectomía bilateral profiláctica, ooforectomía, o quimioprevención con un modulador selectivo de receptores estrogénicos) tendientes a disminuir la probabilidad de padecer cáncer de mama. GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD: El cáncer de mama es un crecimiento anormal e incontrolable de las células mamarias usualmente como resultado de mutaciones en genes que controlan la proliferación y muerte celular. En la mayoría de los casos, estas mutaciones ocurren debido a eventos aún no plenamente entendidos con efectos acumulativos durante el tiempo de vida de la persona. El tumor resultante tiene la característica de invadir localmente los Tejidos sanos vecinos así como enviar células tumorales a órganos a distancia, con una destrucción progresiva de los mismos. CONCLUSIONES: -Efectividad: la GPC de diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama no evalúa las características validez diagnóstica de esta prueba, y por ende no hay una recomendación específica para su realización rutinaria. La GPC presenta algunos criterios que podrían soportar la pertinencia de la solicitud del estudio para la detección genética de BRCA1 y BRCA2, basados en los criterios de Adelaida. -Seguridad: no hay un pronunciamiento explícito en el texto de la GPC sobre aspectos de seguridad de la prueba genética. -Costo-efectividad: No se identificaron estudios de costo-efectividad para Colombia.